През своята бляскава кариера дългокосият футболист е играл за отборите на Болоня, Сампдория, Лацио и Лестър Сити. Най-запомнящи са неговите изяви със състава на Сампдория. Манчини заформя безпощадно нападателно дуо с Джанлука Виали, като двамата извеждат „моряците“ до тяхната единствена титла през 1991 г. В допълнение на това отборът печели и четири купи на Италия и Купата на носителите на национални купи през 1990 г. Може би върхът на този „златен“ за „сините“ от Генуа период е достигането до финал за Купата на европейските шампиони през 1992 г., злощастно загубен от Барселона с 0:1. Със своите отбелязани 173 гола за Сампдория, Манчини е начело на голмайсторската класация на отбора за всички времена. След това момчето от Йези преминава в Лацио, с който става за втори път шампион през 2000 г., печели отново Купата на носителите на национални купи през 1999 г., и още две купи на Италия – през 1998 и 2000 г.
Въпреки успехите си на клубно ниво Манчини никога не е бил първи избор за националния отбор. През цялата си кариера той облича националната фланелка 36 пъти и бележи 4 гола. Манчини участва на Световното първенство през 1990 г. в своята родина (3-то място) и на Евро 1988.
След като се отказва от футбола, Манчини ръководи като треньор последователно отборите на Фиорентина (2001 – 2002 г.), Лацио (2002 – 2004 г.). Като наставник Роберто също постига много и може да се похвали с три титли на Италия (2006, 2007 и 2008 г.), четири национални купи (2001, 2004, 2005 и 2006 г.), както и с две Суперкупи на Италия (2005 и 2006 г.). В периода, в който води Манчестър Сити, спечелва по веднъж Висшата лига, ФА Къп и Къмюнити Шийлд. През 2014 извежда Галатасарай до триумф в турнира за Купата на Турция.